江推官，邢部主事，工部员外郎等职，泰昌元年任太仆寺卿，位九卿之列。
天启元年，努尔哈赤带领后金军攻打辽阳，毕自严临危受命，担任天津巡府，整顿海防，天津乃是熊廷弼“三方布置”之策中重要的一环，毕自严在天津与登莱巡府袁可立互为犄角，使辽东后方无忧，并成为保卫京城的有力屏障。
因为毕自严对财政事务极其精通，后任右都御史，户部左侍郎，并兼任天津巡府，正是在毕自严精心打理下，天启一朝，整个辽东军饷基本保证充足，为辽东的局面作出了巨大的贡献。
天启六年毕自严升任户部尚书，因魏忠贤以翻修宫殿为名，提出卖掉南大仆寺牧马场，遭到毕自严的坚决反对，因为一旦卖掉牧马场，将会使军马和伇马供应受到极大影响，毕自严威名已久，魏忠贤也无可奈何，只得找到天启帝告状，天启帝宠信魏忠贤，牧马场还是没有保住，毕自严激愤不已，于是称病还乡。
崇祯帝上台后，一举铲除魏忠贤一党，而后再次启用毕自严为户部尚书，毕自严到任后巡查国库，发现国库己被魏忠贤挥霍一空，并且每年朝廷有高达一百三十余万两白银的赤字，财政几近崩溃。
无奈，毕自严开始一系列的改革，如检查军饷虚冒，清查天下各处隐田等，正是在毕自严呕心沥血下，大明财政才堪堪维持，并且出现复苏之迹象。
怎料皇太极及后金军几次入关，大明财政迅速恶化，毕自严的心血也一瞬间化为乌有。崇祯四年，兵部尚书梁廷栋请求崇祯再增田赋，再旧增五百二十万两基础上，再增一百六十五万两，崇祯无可奈何，只得应允。
毕自严上书道：
第一百一十七章 财政专家毕自严(3/4)